Biogênese mitocondrial. Efeito do clofibrate

Os agonista dos PPARs lesam o Complexo I da cadeia de elétrons mitocondrial a NADH citocromo-c redutase provocando aumento da geração de radicais livres de oxigênio, lesão do DNAmt e diminuição da produção de ATP mitocondrial o que desvia o metabolismo para glicólise anaeróbia, motor da proliferação celular maligna. Este efeito de lesão do Complexo I é leve com os fibratos – agonistas alfa (clofibrato, bezafibrato, gemfibrozil) e forte com as thiazoledinedionas – agonistas gama ( rosiglitazona“Avandia”, pioglitazone“Actos” , ciglitazone ) e provoca os conhecidos efeitos colaterais destes medicamentos: lesão hepática, cardíaca, muscular e renal. Os fibratos se ligam fortemente à hemoglobina e podem provocar hipoxia tecidual, o que agrava a hipoxia já existente nos tumores sólidos. Antes se pensava que os agonistas dos PPARs induziam câncer somente em camundongos e ratos, entretanto tal fato ocorre também em humanos. De fato, o gemfibrozil aumenta a incidência de carcinoma baso-celular em humanos e nos trabalhos onde não há aumento da incidência encontra-se aumento da mortalidade por câncer. Entretanto, vários trabalhos mostram que os agonistas dos PPRAs provocam inibição do crescimento, indução da diferenciação e morte de células tumorais por mecanismos extra-receptores (ou por provocar aumento da biogênese tumoral??). A diferenciação celular pelos fibratos e as glitazonas é parcialmente inibida por antioxidantes como a acetil-cisteína e a microscopia eletrônica nestes casos mostra lesão mitocondrial. (Scatena R . Mitochondria,PPARs,and Cancer: Is Receptor-Independent Action of PPAR Agonists a Key?. PPAR Research, volume 2008, article ID 256251, 10 pages.Italy) Como no câncer já existe aumento dos radicais livres na mitocondria e impedimento de sua função não é aconselhável usar drogas que certamente provocam lesão do Complexo I, para tratar o câncer. José de Felippe Junior